Sviluppo di trimetilangelicina per il trattamento della fibrosi cistica

Partners

Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata di Verona. Dipartimento di Patologia e Diagnostica. Laboratorio di Patologia Molecolare
(Group Leader: Giulio Cabrini)

Università degli Studi di Bari. Dipartimento di Fisiologia Generale ed Ambientale
(Group leader: Valeria Casavola)

Università degli Studi di Ferrara. Dipartimento di Biochimica e Biologia Molecolare. Sezione di Biologia Molecolare
(Group leader: Roberto Gambari)

Malattia

Fibrosi cistica

La fibrosi cistica è una malattia genetica autosomica recessiva causata da difetto del gene CFTR. La proteina CFTR è normalmente localizzata sulla membrana apicale di numerosi epiteli, svolgendo la funzione principale di trasportatore dello ione cloro e regolando indirettamente il trasporto dello ione sodio e dell’acqua. La principale causa di riduzione della qualità e spettanza della vita dei pazienti fibrocistici risiede nella espressione polmonare della malattia. Nelle vie aeree conduttive, bronchi e bronchioli, il difetto della proteina CFTR riduce l’idratazione del liquido superficiale respiratorio e la clearance mucociliare, inducendo una infiammazione costitutiva e favorendo l’instaurarsi di infezioni batteriche, che negli stadi avanzati cronicizzano e sono sostenute dal batterio gram-negativo Pseudomonas aeruginosa.

Incidenza della malattia

La malattia coinvolge 1 su 2.500-3.000 nuovi nati, con un portatore sano ogni 25-30 individui della popolazione generale di razza caucasica. E’ inclusa da EMA ed FDA tra le malattia rare e più di 5.000 pazienti affetti sono attualmente viventi in Italia, con una prevalenza regionale oscillante tra 4,4 e 10,4 pazienti ogni 100.000 abitanti. Il gene CFTR può essere difettoso a causa di più di 1.500 mutazioni diverse. La delezione della fenilalanina in posizione 508 della proteina (F508del) è la mutazione più frequente, riguardante circa il 50% dei cromosomi dei pazienti affetti, e causa difetto molecolare per incompleta maturazione. La proteina CFTR F508del, oltre a non essere correttamente localizzata sulla membrana apicale degli epiteli coinvolti nella malattia, incluso l’epitelio bronchiale, ha una minore capacità di trasporto del cloro, dando così luogo alle manifestazioni patologiche della malattia.

Progetto

Basi razionali del progetto

Per superare i limiti del trattamento con antibiotici e con fisioterapia, attualmente gli unici trattamenti disponibili, sono in fase di studio alcune nuove molecole sviluppate per:

  • correggere la proteina mutata (“correttori” di CFTR mutata)
  • potenziare la sua ridotta attività (“potenziatori” di CFTR mutata)
  • ridurre gli effetti dannosi della infiammazione polmonare (nuovi anti-infiammatori)

Obiettivo del progetto

Dati preliminari raccolti dai partners di questo progetto, in parte già pubblicati ed in parte ancora non pubblicati, indicano che alcuni derivati dell’angelicina, dunque degli psoraleni, possono essere attivi su uno o più di questi parametri. Il composto maggiormente studiato è la 4,6,4’- trimetilangelicina (TMA), un potente inibitore del processo infiammatorio indotto in cellule fibrocistiche da P. aeruginosa e un efficace potenziatore di CFTR. TMA è stata sino ad oggi studiata da una rete collaborativa che comprende gruppi di ricerca presso l’Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata di Verona, le Università di Ferrara, di Padova, di Bari e l’Istituto Scientifico S. Raffaele di Milano (A. Bragonzi). La ricerca di questi gruppi è stata finanziata da vari grants, in particolare da svariati grants della Fondazione Ricerca Fibrosi Cistica.

L’attività biologica della TMA ha permesso di depositare di recente una domanda di copertura brevettuale. La possibilità di sviluppare questo composto e approfondire gli studi su altri composti psoralenici possono rendere disponibili per la terapia della fibrosi cistica agenti innovativi attivi su vari parametri alterati nella malattia. Obiettivo del progetto è dunque quello di verificare con una serie ampia di test in vitro ed in vivo la possibilità di utilizzare TMA per la terapia della fibrosi cistica e di esplorare le potenzialità di alcuni analoghi della TMA attraverso test mirati.

Rare Partners lavorerà con i propri partners di questo progetto esplorando con ogni probabilità più di una via di somminsitrazione. L'obiettivo è quello  di completare lo sviluppo preclinico di TMA in questa indicazione e procedere alla richiesta di una Orphan Drug Designation ed alla validazione clinica iniziale nei pazienti con fibrosi cistica.