Sirolimus nella beta-talassemia

Partners

ThalLab - Università di Ferrara

Il ThalLab, Laboratorio di ricerca sulla terapia farmacologica e farmacogenomica della talassemia è nato a seguito di un accordo tra il Centro di Biotecnologie dell’Università di Ferrara (CBF) e l’Associazione Veneta per la Lotta alla Talassemia (A.V.L.T.) di Rovigo.

Associazione Veneta per la Lotta alla Talassemia

L’Associazione Veneta per la Lotta alla Talassemia (A.V.L.T.) è una organizzazione non profit fondata nel 1976 a Rovigo. La sua mission è quella di promuovere diverse iniziative tese a fornire la migliore assistenza sociale e medica ai malati affetti da talassemia.

Malattia

Beta-talassemia

Con la parola talassemie viene indicato un gruppo di disordini ereditari che modificano la quantità ed il tipo di emoglobina che una persona produce.

La beta-talassemia (β-talassemia) è causata da una o due mutazioni dei due geni della beta globina, che portano alla presenza di eritrociti anormali.
La β-talassemia include diverse tipologie di malattia:

  • Tratto della β-talassemia, con soggetti che abitualmente non mostrano nessun particolare problema se non microcitemia (globuli rossi di piccole dimensioni), con o senza una modesta anemia che non risponde alla supplementazione con ferro. La mutazione può essere trasmessa ai propri figli.
  • Talassemia intermedia, con soggetti che presentano anemia richiedente trattamento medico.
  • Talassemia maggiore, nota anche come Anemia di Cooley, che comprende soggetti che presentano anemia di grado tale da richiedere trasfusioni su base regolare per tutta la vita, con conseguente forte necessità di trattamenti medici concomitanti. Con l’andar del tempo le frequenti trasfusioni portano ad un accumulo di ferro nel corpo.

La linea di divisione tra la talassemia intermedia e la talassemia maggiore è rappresentata dal grado di anemia e dalla frequenza delle trasfusioni necessarie per il trattamento. Coloro che soffrono della forma intermedia della malattia possono avere necessità di trasfusioni, ma non ne hanno necessità con regolarità.

Incidenza della malattia

La β-talassemia è più comune nelle persone di discendenza mediterranea, africana o del sud est asiatico, aree dove la presenza del tratto della malattia è riscontrabile nel 5-30% della popolazione. Con ogni probabilità questa elevata incidenza è legata ad una pressione selettiva costituita dalla presenza della malaria in queste zone geografiche.

Si stima che circa 1,5% della popolazione globale (80-90 milioni di persone) sia portatrice del tratto della malattia, con conseguente nascita di circa 60.000 individui all’anno con manifestazioni cliniche, in gran parte nei paesi in via di sviluppo.

L’incidenza totale è stimata in 1 su 100.000 globalmente e 1 su 10.000 nell’Unione Europea.

Progetto

Basi razionali del progetto

ll trapianto del midollo rimane l’unica cura definitiva per i pazienti con β-talassemia, ma è improbabile che possa essere di ampia applicazione nel prossimo futuro.

In alcuni pazienti affetti dalla malattia è stata osservata una espressione anomala di geni della gamma globina, con conseguente variazione dei livelli di emoglobina fetale (HbF) dal valore abituale di circa 2,5% al 20%. Questi livelli elevati di HbF portano ad un particolare fenotipo clinico, denominato HPFH (Persistenza Ereditaria di Emoglobina Fetale).

Questi pazienti mostrano un profilo clinico soddisfacente, grazie al fatto che la presenza di alti livelli di HbF in parte permettono di superare i problemi causati dalla mancanza di emoglobina A.
Nel tentativo di imitare il fenotipo HPFH molti gruppi di ricerca hanno valutato composti capaci di indurre differenziazione eritroide e aumenti dei livelli di emoglobine di tipo embrio-fetale.

Oltre a questo, va segnalato che un composto originariamente sviluppato per altre indicazioni (idrossiurea, nota anche come idrossicarbamide) ha mostrato a livello clinico la capacità di aumentare HbF nei pazienti con talassemia e che questi risultati possono essere accompagnati da miglioramenti clinici, ad esempio in termini di ridotta frequenza delle trasfusioni.

Obiettivo del progetto

Sirolimus (noto anche come rapamicina) è un farmaco largamente utilizzato come immunosoppressore per la profilassi del rigetto di organi nel trapianto renale.

Sirolimus esercita la propria azione di immunosoppressore attraverso l’inibizione delle cellule T e delle cellule B, ma è responsabile anche di altre importanti azioni non correlate a queste.
Sirolimus è stato studiato in diverse condizioni patologiche ed è stato autorizzato negli Stati Uniti e nell'Unione Europea per il trattamento della linfoangioleiomiomatosi (LAM).

Sirolimus induce la differenziazione eritroide della linea cellulare leucemica K562 umana e aumenta la produzione di HbF nelle cellule precursori eritroide umane primarie. Inoltre, quando testato su cellule precursori degli eritrociti dal sangue periferico di pazienti con β-talassemia, sirolimus aumenta in modo dose dipendente il contenuto di HbF ed emoglobina, suggerendone quindi un potenziale ruolo nel trattamento dei pazienti con β-talassemia.

RarePartners ha ottenuto la designazione di farmaco orfano per il sirolimus nella beta talassemia sia da EMA che da FDA ed ha iniziato il processo di validazione clinica del farmaco con l’avvio di una prima sperimentazione in corso presso l'ospedale universitario di Ferrara.
Il reclutamento dei pazienti è iniziato nel settembre 2019 e si aspettano i primi risultati dello studio nella prima metà del 2021.

Parallelamente alla realizzazione di questo primo studio, RarePartners sta collaborando con il Professor Gambari per un secondo trial clinico finanziato da AIFA, anche in questo caso per lo studio dell’effetto di sirolimus in pazienti beta-talassemici, che verrà eseguito presso tre diversi centri ospedalieri, vale a dire Ferrara, Firenze e Pisa.