Sirolimus nell’anemia falciforme

Partners

Dipartimento di Scienze della Vita e Biotecnologie, Università di Ferrara

Il gruppo guidato da Roberto Gambari è riconosciuto come una delle principali realtà nel campo dello studio dell'induzione dell'emoglobina fetale (HbF) nelle malattie dell'emoglobina stessa.
Più di 450 articoli, pubblicati da Roberto Gambari e colleghi, sono presenti in MedLine con H-INDEX n. 47. Inoltre, sono autori di oltre 12 brevetti.

Il Professor Gambari è stato il coordinatore del progetto THALAMOSS del 7PQ (THALAssaemia Modular Stratification System for personalized therapy of beta thalassemia; grant n. 306201-FP7-Health-2012- INNOVATION-1) e dirige le attività dell'Università di Ferrara nel progetto ULTRAPLACAD (ULTRAsensitive PLAsmonic devices for early CANCER DIAGNOSIS).

Recentemente il gruppo guidato dal Professor Gambari è stato coinvolto in 2 diversi studi clinici nella beta-talassemia, aprendo nuove strade per la ricerca traslazionale e la medicina individualizzata.

Malattia

Anemia falciforme (SCD)

Il termine drepanocitosi o anemia falciforme (SCD) descrive un gruppo di disturbi ereditari dei globuli rossi.

Le persone con SCD hanno una emoglobina anormale, chiamata emoglobina S (HSS) nei loro globuli rossi e questo è causa di deformazione degli stessi globuli rossi, che produce episodi di dolore e altri sintomi. Tra un episodio e l’altro di recrudescenza, le persone con SCD stanno normalmente bene, ma possono verificarsi complicazioni a lungo termine.
Alcune condizioni possono innescare le crisi, come il raffreddore, le infezioni, la mancanza di liquido nel corpo (disidratazione) o una bassa quantità di ossigeno.

Le persone che soffrono di SCD ereditano due geni anormali di emoglobina, uno per ogni genitore. In tutte le forme di SCD, almeno uno dei due geni anomali causa la formazione di emoglobina S. Quando una persona ha due geni dell'emoglobina S, la malattia è chiamata anemia falciforme. Questo è il tipo più comune e spesso più grave di SCD.

La SCD è un disturbo monogenico, con una distribuzione geografica molto particolare. Non c'è dubbio sul fatto che un notevole livello di protezione sia conferito dal tratto della SCD contro la malaria grave, che costituisce così un esempio da manuale di testo di selezione naturale. Di conseguenza, la prevalenza della malattia è elevata in vaste aree dell'Africa subsahariana, del bacino del Mediterraneo, del Medio Oriente e dell'India.
La migrazione verso il continente americano, per lo più causata dal commercio di schiavi nei secoli passati, è la ragione che spiega come la malattia sia relativamente frequente negli Stati Uniti. La migrazione dalle aree menzionate è la causa del recente aumento della SCD in Europa.

Incidenza e prevalenza della malattia

Il numero di persone affette da SCD è sostanzialmente cambiato negli ultimi anni a causa dei fenomeni di immigrazione. Poiché la malattia è per lo più presente in persone di origine non caucasica, la presenza di immigrati provenienti da aree con un'elevata incidenza della malattia ha una profonda influenza sull'epidemiologia della malattia.

Il tratto falciforme è presente in circa il 40 per cento della popolazione generale in alcune aree dell'Africa ed è presente in circa l'8-9 % dei neri americani. La malattia delle cellule falciformi colpisce circa uno ogni 350 neonati afroamericani.

Secondo stime recenti, circa 110.000 persone sono affette dalla malattia nell'UE e circa 100.000 negli Stati Uniti.
In Italia sono presenti più di 6.000 pazienti, tuttavia è probabile che questa cifra aumenti in futuro a causa dell'immigrazione. 

Progetto

Basi razionali del progetto

È noto che un elevato livello di emoglobina fetale (HbF) nei pazienti affetti da SCD può provocare un miglioramento clinico rilevante.
Il farmaco sirolimus, già utilizzato come immunosoppressore nei pazienti trapiantati, dovrebbe agire nei pazienti affetti da SCD inducendo la differenziazione eritroide e l'espressione dell'emoglobina fetale, riducendo così la necessità di frequenti trasfusioni di sangue e la comparsa delle crisi di dolore. In effetti, l'unico farmaco attualmente approvato nell'UE per il trattamento della SCD, vale a dire l'idrossiurea (HU), agisce aumentando i livelli di HbF.
L’uso di HU è limitato in molti casi dalla mancanza di efficacia e dagli effetti collaterali, quindi la ricerca su nuovi agenti è in corso in molti laboratori.

I dati ottenuti dal gruppo di Gambari e da altri scienziati suggeriscono che sirolimus (noto anche come rapamicina) possa essere in grado di aumentare l'HbF nei pazienti affetti da SCD.

Obiettivo del progetto

Sirolimus è un farmaco già ampiamente usato come agente immunosoppressivo, indicato per la profilassi del rigetto dell'organo nei pazienti che ricevono un trapianto renale.

Sirolimus provoca effetti immunosoppressivi attraverso l'inibizione dell'attività delle cellule T e B, tuttavia ha altre importanti attività biologiche, non legate all'azione sulle cellule T e B. Sirolimus è stato inoltre studiato in diverse condizioni patologiche ed è stato recentemente autorizzato negli Stati Uniti e nell'Unione Europea anche per il trattamento della linfoangioleiomiomatosi (LAM).

Sirolimus induce la differenziazione eritroidea della linea cellulare K562 leucemica umana e aumenta la produzione di HbF nelle cellule primarie precursori dell'eritrocita (ErPCs). Inoltre, se testato su queste cellule ottenute dal sangue periferico di pazienti affetti da SCD, sirolimus aumenta in maniera dose dipendente il contenuto di HbF, suggerendo di essere un candidato interessante per un ruolo nel trattamento di pazienti affetti da SCD.

RarePartners ha ottenuto la designazione di farmaco orfano per l’uso di sirolimus nella SCD sia da EMA che da FDA e attualmente sta lavorando per il completamento degli studi preclinici necessari per un rapido passaggio del progetto alla fase clinica.